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作者，Evil Genius

五一大家玩的开心么？

今日我们分享文献。

知识积累

难治性胰腺癌患者常死于全身转移

非突变因素可能导致原发和转移部位之间的功能异质性.

样本：全面的转移性PDAC的空间图谱，包括原发性肿瘤和匹配的肝，肺和腹膜的同步转移。

结果1、Transcriptomic plasticity across sites

首先使用Visium空间分辨转录组学（SRT）分析了来自13名PDAC患者队列中匹配的原发性PDAC肿瘤和相应转移部位的总共49个速冻组织样本。除了每例患者的原发病灶外，还可从12例患者中获得来自至少两个不同器官部位的匹配转移组织。其中，5名患者的样本来自所有三个转移部位，6名患者的样本来自肝脏或腹膜转移的不同部位。

即使在个体患者中，肺和肝转移瘤中肿瘤病灶的总体转录组学特征具有很高的异质性。

结果2、转移瘤的克隆结构

研究癌症富集区域中推断的拷贝数变异（CNVs）和克隆结构的空间landscope（SpatialinferCNV）。

几种基于克隆分布的广泛模式：

模式一：原发性肿瘤中多个克隆的分化进化

模式二：在不同区域占优势的不同克隆

Pri（原发性肿瘤）内克隆的平行或线性进化和特异的克隆扩增

模式四：同步肝转移瘤内的不同进化模式包含高度相似或不同的CNV landscope。

模式5：发生在Pri（原发性肿瘤）中的最高水平的CNVs。

总体而言，这些数据强调了原发性和转移性PDAC之间进化关系的实质异质性和复杂性，包括个体器官特异性转移部位，这可能反映在临床观察到的对治疗的复杂反应模式中。

进一步验证CNVs的存在和单细胞分辨率下位点之间的差异克隆扩增模式，进行了靶向MYC的荧光原位杂交，证实了推断的CNV谱的准确性。

结果3、肿瘤谱系状态的可塑性

标记基因集打分推断肿瘤细胞状态。

PDAC转移中的癌细胞谱系状态即使在单个器官的范围内也可能表现出空间差异，并且不一定与癌细胞克隆结构相关。

原发性PDAC不同谱系状态相关的基质和免疫调节转录物的不同表达，相应的转移，需要更细致的了解TME的具体每一个谱系状态。

结果4、免疫图谱和基质重塑

iStar，单细胞空间联合。使用iStar，试图解开局部TME的空间分布和细胞组成，在比较三种癌细胞谱系状态的免疫和基质细胞类型特征评分时，鉴定了myCAFs的独特空间构型，其与原发性和转移性肿瘤中的基底样谱系状态共定位。

myCAF不仅在基底样瘤床区富集，而且在癌灶周围也有明显的分布，常常形成一条包裹癌灶的CAF带，而在相应的典型瘤床区则没有这种明显的myCAF共定位。

分析结果强烈支持myCAF围绕基底样肿瘤细胞的空间排列，突出了基质生态位和肿瘤谱系状态之间的关联。

在大多数情况下，无论组织来源或主要癌细胞谱系状态如何，T细胞浸润水平总体较低（扩展数据图9），这与先前强调该肿瘤总体“T细胞缺乏”性质的研究一致28，29。值得注意的是，浆细胞几乎完全被排除在肿瘤床之外，在一些患者中，它们在空间上被myCAF与病灶区隔离。这一观察结果表明，病灶区的myCAF与浆细胞的排除之间存在先前未知的关联，这可能导致TME内局部体液免疫应答的减弱。

与myCAF共定位的高CXCL 12表达，尤其是在邻近肿瘤床的浆细胞排斥区，这种模式在多个标本中，以及在原发和转移组织中是一致的。

LiM在两个区域中表现出最低的T细胞、B细胞、浆细胞和apCAF标志物富集，而LuM显示这些标记物的最高富集。这些数据强调了癌症的富集-不同转移部位的细胞谱系与相关TME的组成密切相关，可能是观察到的TME临床结局差异的基础。器官特异性转移性疾病

为了验证细胞类型的空间分布并直接确认CXCL 12表达的亚细胞定位和所得的细胞-细胞通讯，我们使用CosMx空间分子成像（SMI）平台（Bruker）和1000-plex RNA组在Pri和LiM样品中进行单细胞空间分析。

为了定量评估CAF和浆细胞与肿瘤细胞的空间接近性及其空间关系，我们计算了每个肿瘤或浆细胞的相邻细胞的细胞组成，该分析揭示，相对于CAF，浆细胞在肿瘤细胞邻域内明显代表不足，反之亦然，肿瘤细胞在浆细胞邻域内的代表性也明显不足，这支持了它们的空间排他性。

相比之下，CAF存在于肿瘤床和病灶旁区域，在病灶区丰度相对较高。它们倾向于紧密定位于肿瘤细胞，潜在地充当肿瘤细胞和浆细胞之间的屏障同样重要的是，亚细胞分辨率的基因表达分析显示CAF和浆细胞中都存在CXCL 12转录物。此外，发现CXCL 12的同源受体之一CXCR 4主要在浆细胞中表达。进一步检查了CAF的亚型，并注意到myCAF比炎性CAF（iCAF）更频繁地靠近肿瘤细胞。

肿瘤病灶区域中表达CXCL 12的myCAF与表达CXCR 4的浆细胞共定位，这强调了与T细胞的排除非常类似，CXCL 12-CXCR 4轴也可能有助于浆细胞的排除，抑制局部抗肿瘤体液免疫应答。

最后看看分析方法

visium基础分析

识别肿瘤细胞富集的spot

细胞邻域

后面我们解读代码，生活很好，有你更好。

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