男性生育力危机！35人睾丸细胞图谱揭秘：30岁开始衰老，50岁断崖下降

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男性生育力危机！35人睾丸细胞图谱揭秘：30岁开始衰老，50岁断崖下降

  在生殖领域，睾丸衰老一直是备受瞩目的焦点。随着全球男性平均生育年龄的推迟，深入理解睾丸衰老的分子机制显得愈发关键。近期发表在《Nature Aging》上的一项重磅研究——Single-cell transcriptomic atlas of the human testis across the reproductive lifespan，为我们揭开了男性睾丸跨生育期的单细胞转录组图谱，提供了关于睾丸衰老和生理的宝贵资源。

  这篇文章通过对35名21至69岁男性的睾丸细胞进行单细胞转录组测序，生成了包含214,369个单细胞转录组的数据集。研究利用机器学习分析，发现与生殖细胞相比，体细胞对衰老的反应更为显著。研究识别了两个阶段的衰老相关变化：第一个阶段出现在30多岁的受试者中，表现为基底膜厚度增加，提示衰老的准备状态；第二个阶段则在50多岁时出现，表现为Leydig细胞的类固醇代谢改变和巨噬细胞的免疫反应。此外，研究还揭示了随着年龄增长，身体质量指数（BMI）对精子生成能力的影响，特别是在45岁之后。

研究方法与样本

  研究纳入了35名男性的睾丸样本。所有供体均有正常精子产生或有后代。利用10x Genomics Chromium平台进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），分析了214,369个细胞，平均每个细胞检测到2,318个基因和6,265个独特分子标识符（UMIs）。通过无监督聚类和UMAP分析，最大限度地减少了不同年龄样本的批次效应，并将体细胞和生殖细胞重新聚类为14个亚群（图1）。

衰老时钟分析揭示体细胞的衰老预测能力

  利用机器学习模型（如XGBoost分类器），研究人员发现体细胞（尤其是内皮细胞、TPCs、巨噬细胞、间质细胞和伸长精子细胞）的基因表达谱能够准确预测年龄。这一发现强调了体细胞在睾丸衰老过程中的重要作用，并为开发基于睾丸细胞的生物衰老标志物提供了可能性（图2）。

体细胞对衰老的一致性和特异性反应

  通过对体细胞的差异基因表达分析，研究人员发现，随着年龄的增长，免疫反应相关基因在体细胞中普遍上调，而细胞特异性途径（如胰岛素反应、Notch信号通路、伤口愈合、凋亡过程和缺氧反应）相关基因则普遍下调。此外，TPCs在30多岁的个体中表现出显著的衰老相关变化，包括细胞外基质（ECM）和胶原蛋白I途径相关基因的表达下降，以及氧化应激反应基因的表达降低。

单倍体生殖细胞的衰老变化

  尽管精子生成在所有年龄组中都能观察到，但某些样本显示出精子细胞数量减少。研究发现，未分化精原细胞的数量随着年龄的增长显著下降，尤其是在50多岁的个体中。此外，圆形和伸长精子细胞在40至50岁个体中表现出显著的转录组变化，表明单倍体生殖细胞对衰老的反应逐渐累积并加剧（图4）。

研究意义与未来展望

  本研究通过绘制跨越男性生殖生命周期的睾丸单细胞转录组图谱，揭示了睾丸衰老的分子基础及其与BMI的复杂关系。研究结果不仅增进了我们对男性生殖衰老的理解，还为开发新的诊断标志物和治疗靶点提供了科学依据。未来，研究人员可以利用这一图谱进一步探索如何延缓睾丸衰老进程、改善男性生育力，并为男性生殖健康管理提供个性化建议。

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